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¿Cuán cerca estamos de curar la diabetes?

 

La diabetes está a llamada a ser, sin lugar a duda, la pandemia del siglo XXI. Una enfermedad que cuenta con más de 380 millones de afectados en todo el mundo y de la que se espera contar con 200 millones en los próximos 20 años. Este trastorno metabólico puede clasificarse en dos grandes subclases: diabetes tipo I y tipo II.

La primera  consiste en la destrucción de la célula beta del páncreas, encargada de segregar insulina, mediante ataque autoinmune. Esto es, las células del sistema inmunitario de un individuo no reconocen como propias las células beta de su páncreas y las eliminan como si de agentes patógenos se tratasen. La consecuencia principal es la deficiencia de insulina y se corrige con la administración exógena de la misma hormona producida de forma recombinante en laboratorio. El tratamiento intenta imitar la secreción fisiológica de insulina a pesar de que el sistema cumple pobremente su expectativa ideal. ¿Qué hace la insulina? Es un péptido encargado de regular los valores de glucosa en sangre, permitiendo su paso al interior de las células. Por tanto, los individuos diabéticos –del tipo que sean- antes de tratarse padecerán de hiperglucemia: aumento de los niveles circulantes de glucosa en sangre.

La diabetes tipo II en cambio es consecuencia de una resistencia a la insulina debido en gran parte por una dieta alta en grases –lípidos-. Para estos pacientes, en cambio, el tratamiento con insulina se reserva solo para los pronósticos más graves y suele complementarse con agentes o fármacos reguladores de los valores de glucosa en sangre. Además, se precisa de unas recomendaciones tales como hábitos saludables de vida para mejorar el tratamiento. El resultado clínico de estas aproximaciones sigue siendo igualmente pobre y la población diabética acaba expuesta a complicaciones orgánicas de múltiple índole como son neuropatías, retinopatías y problemas cardiovasculares entre otras.

Trasplante de islotes

La primera alternativa estudiada para curar la diabetes fue el trasplante de islotes. Un protocolo puesto a punto en el Congreso de Edmonton, hacia 1998, presentaba el mejor plan diseñado para llevar a cabo la cirugía. A continuación podemos ver en que se basa esta cirugía de forma esquematizada:

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Figura 1: Protocolo de Edmonton para el trasplante de islotes a pacientes diabéticos.

La idea no era ni mucho menos mala en el plano teórico pero como muchos de estos trabajos, tiene su talón de Aquiles en la extrapolación a la realidad.

Con las técnicas quirúrgicas actuales no se puede aislar y purificar un número significativo de material obtenido de pacientes vivos por lo que los donantes debían ser cadáveres humanos o porcinos. Además, durante la preparación de nuestras células a partir de los páncreas donantes se perdía mucha cantidad de material por lo que para trasplantar a un paciente receptor con un mínimo de islotes se requerían dos páncreas donantes.

El problema de la fuente de órganos podía ser relativamente fácil de salvar, al fin y al cabo sólo es una cuestión de números, pero la técnica de trasplante resultó mucho más compleja y menos efectiva de lo que se pensaba. Inyectando los islotes directamente en la vena porta sólo podían emplazar unos pocos en el lugar de destino (hígado). Aún así, los pocos que no se perdían durante su paso por la circulación o exhibían dificultades para implantar o bien se volvían a eliminar mediante respuesta inmune. La consecuencia era que el 50% de los pacientes trasplantados volvía a ser insulinodependiente en un plazo menor a un año mientras que el resto lo era antes del cuarto.

A todos estos esfuerzos hay que sumar el tratamiento inmunosupresor que debía administrarse después del trasplante y que normalmente acarreaba alguna que otra complicación derivada.

Hoy en día este trasplante sólo se lleva a la práctica en casos muy excepcionales y no es la norma para cualquier caso de diabetes compleja. Aún así, muchos de los esfuerzos de la investigación actual se basan en técnicas que mejoren el implante de las células trasplantadas así como evitar cualquier tipo de rechazo por el sistema inmune. Un ejemplo es este ensayo con células encapsuladas que les permitiría segregar la insulina sin exponerse a otros elementos celulares que puedan degradarla:

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Figura 2. Encapsulación de islotes en perlas de alginato permeables a la insulina y glucosa.

Paralelamente al trasplante de islotes, la posible cura de la diabetes está siendo investigada desde múltiples vertientes. Probablemente la más popular sea la terapia celular.

Terapia celular

1.- Células madre embrionarias:

La promesa de las células madre está empezando a dar resultados para algunas enfermedades degenerativas. En diabetes también los ha dado en algunos modelos animales y nos arroja resultados bastante optimistas en experimentos in vitro. El primer intento deliberado de revertir la falta de células beta con células madre indiferenciadas vino en 2004 de la mano del investigador español (y ex-ministro de Sanidad) Bernat Soria.

Su equipo de científicos en CIBERDEM se propuso inyectar células madre directamente en el páncreas de ratones diabéticos. Se esperaba que las células indiferenciadas pudieran diferenciarse en células pancreáticas promovidas por el entorno donde se trasplantaron y especialmente lo hicieran en células beta para restablecer el equilibro de poblaciones. Aunque los resultados no fueron los esperados, Soria abrió la veda para investigar con células madre en esta enfermedad y a día de hoy se ha recorrido un largo camino.

Para  entender porqué falló el experimento de Soria y compañía debemos conocer la estructura anatómica básica del páncreas.

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Figura 3. Disposición celular del páncreas endocrino y exocrino.

El páncreas es ese órgano amorfo que mostramos en la imagen de arriba. Podemos clasificar sus células en dos grandes tipos: exocrinas y endocrinas. Las células exocrinas son las encargadas de secretar proteínas que intervendrán en la digestión, conforman el 98% del total celular del órgano. Las endocrinas en cambio son el 2% restante y se agrupan en forma de islotes alrededor de los racimos de células acinares (exocrinas) que terminan cada ducto de células ductales (también exocrinas).

Finalmente se vio que las células madre se diferenciaron sobretodo en células exocrinas ya que éstas son la mayor población que ocupa el páncreas.

Mucho ha llovido en los laboratorios de alrededor del globo desde que se diseñó este experimento. Actualmente, se ha conseguido diferenciar células madre en células beta in vitro. El Profesor Melton, en la Universidad de Harvard, ha sido el que ha dado el disparo de salida a la carrera por mejorar su método. A finales de 2014 publicó una particular “receta” molecular en la que podía “cocinar” células beta a partir de células madre y un puñado de factores de transcripción (moléculas que regulan la expresión génica). En tan sólo 30 días podía preparar en un recipiente de medio litro el número de células necesarias para revertir la falta de insulina en un paciente con diabetes.

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Figura 4. Cadena de diferenciación de las células madre embrionarias en célula beta.

Desde entonces el método ha sufrido numerosas mejoras y modificaciones adicionales para hacerlo más al uso.

Las células de Melton ya se encuentran en vísperas de fase clínica, ahora es cuando hace falta probar su utilidad en vivo –aunque tenemos indicios en ratones de que las células se comportan como cabría esperar-.

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Figura 5. Reversión total de la hiperglicemia mediada por células beta de origen embrionario.

2.- Transdiferenciación:

A falta de nuevas noticias sobre los progresos de las células diferenciadas debemos hacer hincapié en otras estrategias que esperan a la retaguardia los resultados anteriores para posicionarse como una alternativa factible.

Vamos a hablar de la transdiferenciación, el fenómeno que corresponde a la desdiferenciación de un tipo celular cualquiera (pérdida de su identidad) y posterior diferenciación en otro tipo celular. En nuestro caso vamos a hablar de las células que transdiferenciamos a célula beta.

Existen diferentes experimentos con resultados exitosos in vitro, el más relevante quizás sea la transdifrenciación desde células exocrinas:

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Figura 6. Reprogramación de células exocrinas en células endocrinas.

La reprogramación genética –mediada por vectores virales como los Adenovirus del cuadro superior- ha permitido transformar células que conforman la mayor población del páncreas en células de nuestro interés. Más concretamente, esta diferenciación puede localizarse en el espacio tisular. Reprogramaríamos únicamente las células acinares que se encuentran en el racimo exocrino más próximo a los islotes. Lo mostramos así a continuación:

La principal objeción que se le puede poner a la terapia anterior de cara a enviarla a un ensayo clínico es la seguridad de la reprogramación genético. Hasta el momento sólo se han llevado a cabo réplicas in vitro.

2.- Células madre adultas:

La otra estrategia que cabe mencionar es el uso de células madre adultas del propio paciente. Hacia 2009, un grupo de investigación belga confirmó lo que muchas otras pruebas venían indicando tiempo  atrás: la existencia de progenitores de células beta en el páncreas.

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Figura 7. Células progenitores del páncreas en negro (doble tinciónpara Ngn3 y CK19) en ductos.

El equipo, liderador por el Prof. Heimberg, propone dos vías potencialmente terapéuticas para dar uso a estas células. Por una parte, podríamos activar in vitro estas células – aunque primero haría falta aislarlas o bien de pacientes o utilizar un donante universal de la que derivaran todas las consiguientes células -. Hay ciertos puntos que aún andan en el aire. Por ejemplo, ¿cuál sería la vía de administración idónea? Nos evitamos eso sí el rechazo inmune si utilizamos los propios progenitores del paciente pero de todas formas, ¿cómo se mantendría el equilibrio de poblaciones celulares?

Por el contrario, también se podría inducir a la activación in vivo de los progenitores, evitando de forma más clara el rechazo inmune, esquivando el rompecabezas quirúrgico que supondría una nueva vía de administración pero de nuevo sin despejar la incógnita del mantenimiento y regeneración de la población celular.

En el presente nos encontramos debatiendo el punto primigenio, ¿cómo se pueden activar –sea cual sea la vía- este tipo de células madre adultas? Como dice su descubridor, estos progenitores no son más que las bellas durmientes del páncreas adulto, que iniciaron su sueño a edades muy tempranas del desarrollo tisular.

Si algo tienen en común el catálogo de estrategias hasta aquí mostradas es que sobre todas ella pesa la alargada sombra de la autoinmunidad. Y aunque los científicos ya andan manos a la obra con semejante empresa, esta otra historia y deberá ser contada en otro momento…

Aitor Sánchez, un albaceteño en la charla TEDx

Las charlas TED (ted talks), y también bajo su versión independiente TEDx, son un referente en la exposición de diferentes temáticas. En nuestro país recientemente tuvo lugar la celebración del evento TEDx Almendra Medieval, en Vitoria.

Esta modalidad de divulgación es una de las más conocidas en el mundo, debido a su formato corto y la capacidad de transmisión de los ponentes.
Aitor Nutrición sueño húmedo
El albaceteño Aitor Sánchez, es doctorando de la Universidad de Granada, donde investiga e imparte clase. Participó en este evento con una charla sobre el futuro de la alimentación. Temática muy relacionada con el trabajo de su tesis e investigaciones, campos que se trabajan en el Departamento de Nutrición y Bromatología de la Universidad de Granada, centro donde trabaja. También es autor del blog Mi Dieta Cojea, donde divulga en este campo.
La charla reflexiona sobre si hoy en día comemos más seguro o más sano. Haciendo un análisis de la publicidad alimentaria, presiones de empresas para perpetuar el sistema alimentaria y la situación global alimentaria actual.
Elecciones

Termina con la idea de que “La alimentación es el vector de transmisión de conocimiento más sabroso de nuestra cultura” y que tengamos cuidado en que nunca desaparezca ese enfoque, ya que alimentarse, es mucho más que nutrirse.

Cultura

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***Texto y material gráfico cedido por Aitor Sánchez, de Mi Dieta Cojea.

El origen de los bebés probeta: Fecundación In Vitro.

Tan sólo existe un 35% de probabilidad de éxito (embarazo) en cada cópula humana. Aquí estamos asumiendo este valor en condiciones ideales: no hay método anticonceptivo alguno apantallando la fecundación ni existe ningún problema sexual o reproductivo entre ambos individuos (que deberán encontrarse en la franja de entre 22 – 35 años para que esta reducida proporción no se vea aún más disminuida).

Ahora bien, en cuanto a posibilidades la dicotomía del resultado es evidente: o se consigue un embarazo o no se consigue, pero lo que sí está claro es que no existen embarazos parciales. También hemos comentado antes que este % de probabilidad de embarazo en cada fecundación humana se calcula para parejas sin impedimentos reproductivos asociados. Vamos a hablar en este post de la esterilidad y una técnica de reproducción asistida – la Fecundación In Vitro – que permite concebir hijos a parejas con esta disfunción.

Por definición, decimos que la esterilidad es “la incapacidad de la pareja de lograr concebir hijos de forma natural”. Nos referíamos previamente a ella como disfunción y no como enfermedad, esto significa que esterilidad no es una enfermedad como tal sino la consecuencia de una o varias enfermedades que convergen a nivel reproductor. La causa además es variada, pero suele actuar a dos niveles: malformación de las células sexuales – óvulos y espermatozoides – o disfunción de los órganos sexuales.

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Nos encontramos ahora mismo delante de una situación en la que, de forma fisiológica, un óvulo no va a poder fecundarse por un espermatozoide. Las técnicas de reproducción asistida permiten que este proceso se lleve a cabo en las condiciones más parecidas a las fisiológicas cuando existe una patología de este tipo.

El apodo coloquial de bebés probeta hace referencia a la metodología de la FIV. A grandes rasgos, ésta consiste en obtener un óvulo y un espermatozoide, promoviendo su fecundación in vitro – esto es, en un recipiente de laboratorio -. Pero vamos a tratar de ser algo más específicos y a detallaremos la FIV a continuación.

La parte más laboriosa es la extracción de óvulos de la mujer. Con el fin de conseguir las células en un estado óptimo, se somete la paciente a una terapia hormonal de unos días de duración – normalmente entre 1 y 6 a lo sumo -. Unas primeras administraciones de GnRH y FSH para estimular la formación de varios folículos – agrupaciones de células que acaban dando lugar al óvulo -. Finalmente también se proporciona hCG (gonadotropina coriónica humana), una hormona que dispara la ovulación y que se segrega en mujeres durante los periodos ovulatorios. Unas 30 o 36 horas post-inyección de la hormona hCG se recogen los óvulos por aspiración folicular. Es una intervención quirúrgica consistente en succionar los óvulos maduros – aquellos que alcanzan unas medidas determinadas, normalmente algo más de 17 mm de diámetro – a través de una punción en el ovario como se describe en la figura siguiente.

Aspiración folicular.

Aspiración folicular.

Cabe destacar que los óvulos obtenidos directamente del tejido ovárico serán sometidos a diferentes baños para eliminar células agregadas y otras impurezas propias del tejido.

De forma paralela pueden obtenerse los espermatozoides, que se someterán a una serie de lavados. Este paso es crucial para eliminar todos los restos de células y/o espermatozoides muertos para concentrar la muestra con aquellos más válidos. Los espermatozoides, al igual que los óvulos, pueden proceder de un donante.

Ahora ya tenemos unos cuántos óvulos y millones de espermatozoides. En un incubador, una máquina que regula la temperatura y las condiciones ambientales (proporción de oxígeno, dióxido de carbono y otros gases) propicias para la fecundación. Aquí incubaremos cada óvulo de forma independiente en una solución que contenga entre 5 y 10 millones de espermatozoides por mililitro.

La fecundación se comprueba a las 16 horas siguientes a la incubación y si ésta ha surtido efecto, el embrión se trasladará a una solución líquida específica. Se sigue su desarrollo embrionario hasta el estadio de blastocito. A continuación podemos observar la secuencia de desarrollo embrionario:

Desarrollo embrionario pre-implantacional.

Desarrollo embrionario pre-implantacional.

Una vez se ha alcanzado esta etapa embrionaria se procede a la transferencia de embriones. Básicamente se basa en depositar los embriones que previamente se desarrollaron in vitro en el útero materno. Por cada ciclo de FIV se transfieren hasta 6 embriones para asegurar la implantación. A partir de aquí el embrión implantará y se llevará a cabo un embarazo normal a lo largo de 45 semanas. Además, no existe ninguna diferencia fisiológica observada entre bebés nacidos por FIV respecto a los concebidos naturalmente.

Espero que con este ejemplo de lo que es la FIV se aclare en qué consiste la manipulación de gametos o células sexuales para promover la formación embrionaria in vitro. Existe una extensa controversia en cuanto a la naturaleza humana del embrión y la ética de los embriones de FIV… Pero esa es otra historia y deberá ser contada en otro momento. De momento, que cada uno saque las conclusiones pertinentes con la información de la que se dispone.

Esquema FIV.

Esquema FIV.

¿Cuán segura estás de ser mujer?

Dejando a un lado la identidad de género – que es libre – la clasificación entre hombres y mujeres no es arbitraria. Aunque existen indicios de dimorfismo sexual (diferencias fisionómicas remarcables entre individuos de misma especie y distinto género) para discernir entre varones y mujeres, la genética dispone de una categorización totalmente taxativa.

A continuación mostramos un cariotipo humano, que no es más que el conjunto ordenado de los 46 cromosomas. Los cromosomas se agrupan en pares (de ahí que muchas veces se diga que tenemos 23 pares) porque son homólogos. Esto significa que cada cromosoma lo tenemos repetido (uno porta información del padre y otro de la madre).

Cariotipo de mujer (arriba) y hombre (abajo).

Cariotipo de mujer (arriba) y hombre (abajo).

 

Históricamente ordenamos los cromosomas de 1 a 22 (más los pares sexuales) con un número dado a cada par. La asignación de un número no es trivial sino que se debe a un orden; los cromosomas van de mayor a menor tamaño. Así pues, el cromosoma 1 es el más grande y el 22 el más pequeño (excluyendo el par 23).

En la imagen anterior disponemos del cariotipo para hombre y mujer. Si prestamos atención podemos ver diferencias significativas en el último par (por algo se llaman lcromosomas sexuales).

La mujer tiene dos cromosomas homólogos, que llamaremos cromosoma X  (en consecuencia su cariotipo es XX). Mientras tanto, el hombre únicamente es portador de uno de éstos cromosomas X y el que debiera ser su homólogo es mucho más pequeño (será el cromosoma Y). Nos hallamos ante una constante cromosómica que se da a lo largo de toda la población. Este fenómeno es importante en el cálculo de la progenie:

La mujer, portadora únicamente de cromosomas X, fabricará óvulos que serán siempre X. Por el contrario, el hombre puede originar espermatozoides que lleven tanto el cromosoma X como Y en una proporción del  50%. Así pues, es la probabilidad de que un espermatozoide sea portador de uno u otro cromosoma la que determina el sexo del futuro individuo.

Segregación cromosómica en la reproducción humana.

Segregación cromosómica en la reproducción humana.

 

El cromosoma Y es mucho más pequeño que el X porque tiene menos información. Realmente, lo único importante del cromosoma Y es el gen SRY. Éste gen es un interruptor que se enciende para expresar todo el mecanismo involucrado en la aparición progresiva de los caracteres masculinos.

Como curiosidad, este gen se encuentra silenciado hasta la 5ª semana de gestación. De este modo, durante las 5 primeras semanas de gestación el embrión que dé lugar a un individuo varón no difiere absolutamente en nada a uno femenino. A partir de ahí, la expresión génica inicia el remodelado del tracto urogenital para formar los futuros órganos sexuales masculinos.

¿Podemos afirmar que todos los embriones son femeninos hasta la 5ª semana del embarazo? Si atribuimos el razonamiento a elementos anatómicos y fisiológicos inducidos por la expresión génica diferencial… Rotundamente Sí.

En un principio, que el cromosoma Y no entra en funcionamiento hasta cierto momento del embarazo no debería ser ningún problema para cualquier individuo varón. La naturaleza, tan caprichosa como siempre, rehúye de perfecciones y siempre opera con cierto margen de error.

No siempre, en individuos con cromosoma Y, el gen SRY (u otros como TDF) consiguen expresarse debido a mutaciones que lo silencian. En este caso, la maduración sexual sigue su curso a lo largo del embarazo pero con el interruptor masculino apagado. Las consecuencias son una disgenesia sexual pura. Tenemos un individuo cromosómicamente varón (XY) que se desarrollará como mujer (incluyendo el aparato reproductor, fisionomía genital y todo tipo de dimorfismo característico de un humano hembra).

Resumen de la disgenesia gonadal pura.

Resumen de la disgenesia gonadal pura.

 

¿Cómo puede detectarse? Es tan sencillo como realizar un cariotipo de los que mostrábamos al principio de esta entrada. La cuestión reside en que es una prueba que no se realiza como test de rutina a recién nacidos en ningún país del mundo. El cariotipado de recién nacidos solo se aplica cuando hay indicios de alteración cromosómica, pero no olvidemos que este tipo de disgenesia (conocida como Síndrome de Swyer) no produce ninguna alteración reconocible. Sencillamente, individuos XY nacen, crecen y se desarrollan como si realmente fueran mujeres XX.

Mujeres XY que pueden reproducirse y llevar a cabo una vida con total normalidad fisiológica, pero no quita que más de alguna hipocondríaca se pregunte si tiene cromosoma Y…

 

 

Las dos caras de la aspirina

 

La aspirina es un fármaco habitual en nuestras vidas. Para bien o para mal todos hemos oído hablar de ella y pocos (por no decir ninguno) se ha librado de su(s) efecto(s). Si dando un paseo en bici nos caemos y nos damos un golpe en la rodilla lo primero que hacemos al llegar a casa es tomar una aspirina para que baje la inflamación. Si por lo que sea nos duele la cabeza, el  estómago, tenemos algunas décimas de fiebre recurrimos una y otra vez al uso o abuso de este fármaco. Incluso las personas que tienen riesgo de padecer infarto lo utilizan. Lo que a priori nos puede resultar un fármaco genérico más que conocido y estudiado puede darnos alguna que otra sorpresa que no esperaríamos y que pretendemos destapar en este artículo, además de aseguraros que el remedio universal a todos los males menores no radica en esta pastilla que lo cura todo sino en una supuesta versión mejorada.

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A nivel molecular                                                                                                                                                                         .

Aunque pueda parecer absurdo, el estudio de cualquier fármaco a nivel molecular puede destaparnos algún que otro detalle a posteriori de manera que vamos a hacer un retrato o sinopsis más bien sencilla y escueta del esqueleto de nuestra aspirina o acido acetil salicílico:

La fórmula contraída del compuesto es C9H8O4. En cuanto a grupos funcionales la cosa está bastante clara. Un anillo aromático une por el C1 un grupo carboxil y por el C2 un acetiloxi. Una base estable energéticamente que divide dos picos de electronegatividad en direcciones perpendiculares.

 

Representaciones del ácido acetilsalicílico.

Representaciones del ácido acetilsalicílico.

 

A nivel fisiológico                                                                                                                                                                        .

Ahora viene la pregunta del millón, la que nadie se hace pero es necesario responder, ¿Cómo actúa en el cuerpo?

Antes de nada indicar que la aspirina no cura, no reestablece ningún parámetro alterado ni devuelve el orden normal a la fisiología local. La única misión de  esta molécula es omitir el dolor, conseguir que no se produzca y por tanto eliminar los síntomas de un mal menor que puede ser devuelto al orden preestablecido por el propio organismo sin dificultar alguna.

Volviendo a la aspirina, vamos a comprender como actúa antes de determinar los posibles peligros que puede suponer para el organismo. El dolor que inhibe la aspirina se mide según la molécula de prostaglandina que se sintetiza a partir de un precursor y una enzima que cataliza la reacción. El precursor es un viejo conocido de la química, el ácido araquidónico, y la enzima es la COX o ciclooxigenasa.

La farmacodinámica de la aspirina consiste en acetilar un residuo del aminoácido Serina que se halla en el centro activo de la enzima, ésta cambia parcialmente su conformación tridimensional para este espacio de tal manera que el ácido araquidónico no puede ser catalizado y el marcador químico del dolor no se expresa. Hasta aquí todo bien, pero, ¿dónde yace el riesgo de consumir este medicamento¿

La COX es una enzima que se divide en dos formas o isoformas que son la COX1 y COX2, aunque estén relacionadas no  cumplen exactamente la misma función aunque a ojos de la aspirina sean iguales. Las dos isoformas de la COX se originan a partir de la misma secuencia génica que sufre variaciones y el proceso es conocido como splicing alternativo. Aunque hay diferentes tipos de splicing, se puede resumir que a partir de un mRNA primario se modifica la secuencia transcrita para obtener diferentes traducciones. Sería algo similar a obtener diferentes versiones de una misma proteína con el mismo núcleo genético pero que pueden diferenciar en X aminoácidos.

Tanto COX1 como COX2 son idénticas, únicamente difieren en un único aminoácido que no se halla en el centro activo y la aspirina las reconoce por igual. La primera isoforma es la encargada de sintetizar prostaglandinas con el objetivo de marcador de dolor además de mediador en agregación plaquetaria y protección intestinal. La COX2 actúa a modo de marcador inflamatorio y se puede encontrar en el tejido epitelial de algunos órganos.

Cuando la aspirina bloquea la COX1 además de la COX2 y mientras tanto se da algún proceso digestivo no sucede nada debido a la cinética de reacciones el problema se da cuando la aspirina bloquea la COX2 instantes antes de que se dé la digestión donde el HCl (ácido clorhídrico) puede crear úlceras en el estómago.

Por el contrario, cuando bloquea la COX2 como efecto poco frecuente puede darse la irritación de la piel y espasmos bronquiales al inhibir algunos procesos de defensa en el tejido epitelial que recubre los bronquios y exterior pulmonar.

 

Proteína COX.

Proteína COX.

Pero no todo iban a ser contraindicaciones, para nada letales ni siquiera importantes si se tratan con tiempo y los recursos necesarios, también existe esperanza en la vanguardia de investigación. Desde hace años se está trabajando en el proyecto coxib, son inhibidores específicos o selectivos de determinados tipos de COX que por lo tanto ofrecen menos efectos secundarios que el ácido acetil salicílico. No se ha documentado todavía el mecanismo de inhibición con exactitud pero podemos conocer los efectos de su inhibición.

Así pues el bloqueo de la isoforma 1 implica evitar los efectos secundarios sobre el tracto gastrointestinal y renal mientras que el de la segunda isoforma evita la respuesta inflamatoria y de fiebre.

Ningún medicamento es una solución o quimera a una enfermedad completamente gratuita, hay que pagar  un precio y un riesgo de efectos secundarios que difícilmente sea posible paliar en un futuro cercano y pretendo con este artículo demostrar que la aspirina no es un cúralo todo eficaz ni de lejos.

 

Animales de experimentación: no sólo conejillos de indias.

A todos nos viene una idea común a la cabeza cuando oímos la palabra conejillo de indias. Es la del pobre roedor blanco y diminuto que se compunge cuando el guante del experimentador lo envuelve para aplicarle un tratamiento o realizarle una prueba. Actualmente existe un gran debate animalista sobre para que uso podemos utilizar los animales. Aunque la polémica se extiende sobre todo entorno a la disposición recreativa de animales, la verdad es que en investigación nos hemos tratado de curar de espanto. Cada estabulario – instalación veterinaria de cuidado y apoyo a los Animales de Experimentación – opera en un régimen interno que se encuentra legislado por la Ley de Protección de Animales de cada país.

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Dejando a un lado controversias sociales volvemos al primer punto. Abunda el tópico que solo se utilizan ratones en laboratorio y es para administrarle fármacos que de otro modo – ensayados directamente en humanos – provocarían efectos secundarios sobrecogedores. Bien pues vamos a ver los diferentes usos que se le dan a estas bestias en investigación:

  • Ensayos clínicos y toxicológicos: Probablemente el más conocido. Antes de pasar a la famosa FASE I de ensayo de fármacos se necesita demostrar que éstos no son altamente tóxicos en una administración primaria. Además también sirve para conocer una dosis orientativa que se extrapolará a humanos – algo que llamamos como ventana terapéutica – pero que se acabará de ajustar en fases posteriores.
  • Cosmética: Su uso no es ciertamente estético. No se prueban el resultado final del cosmético orientado al resultado artístico sino que se evalúan cuatro parámetros diferentes: irritación en la piel y/o ojos, fotosensibilidad – exposición a rayos UV -, mutagenicidad y toxicidad.
  • Experimentos sociales: Lejos del imaginario gato de Schrödinger, el perro de Pavlov se lleva todo el protagonismo en este tipo de ensayos. El fisiólogo ruso demostró el conductivismo probando el circuito estímulo – respuesto en perros. El experimento en cuestión consistió en mostrar comida a animales que no podían obtenerla de manera que salivaban como respuesta de sus glándulas al estímulo visual. Como curiosidad, se hacen tests para diagnosticar a roedores de Alzheimer que no logran repetir ciertos recorridos en laberintos.

Como se puede vislumbrar de los eventos anteriores, no se emplean únicamente ratas ni ratones en las pruebas de experimentación. Vamos a hacer un repaso por los organismos modelos más representativos de la ciencia.

  • Gusano C. elegans: Estos nematodos microscópicos de algo menos de mil células colonizaron los laboratorios en los años setenta del siglo pasado. Desde entonces se han vuelto indispensables en estudios de genética del desarrollo embrionario. En el descubrimiento de mecanismos moleculares como la apoptosis – muerte celular programada – o  envejecimiento. También han hecho sus pinitos en enfermedades tales como Alzheimer y diabetes. Pero sobretodo, si por algo se ha hecho famoso este invertebrado es por la elaboración de mapas de destino. Se conoce el destino que cada célula del embrión acontecerá en el organismo adulto.

 

Mapa de destino en C. elegans.

Mapa de destino en C. elegans.

 

  • Las moscas Drosophila: Otra criatura de la genética. Compartimos el 75% de genes relacionados con enfermedades y más de la mitad de secuencias de proteínas. La mosca del vinagre también ha ayudado a desentrañar el juego de moléculas que intervienen en la formación de los ejes corporales del embrión.

 

Microscopía confocal de fluorescencia de mosca de la fruta.

Microscopía confocal de fluorescencia de mosca de la fruta.

  • El pez cebra: Si os ha sorprendido lo que nos parecemos genéticamente a la mosca de la fruta, que decir de este pez. El 80% de nuestro genoma tiene su versión homóloga en él y esto lo convierte en el coche cero del rally farmacológico por llevar un producto al mercado. Todos los efectos probados en este animal han sido extrapolados y más tarde confirmados en humanos con una fiabilidad altísima. Por si fuera poco, sus embriones son de escamas trasparentes así que muchos resultados son evaluables a simple vista.

 

Embriones de pez cebra.

Embriones de pez cebra.

 

Damos un salto cualitativo importante en los laboratorios de experimentación animal. Muchas veces no es suficiente la información que podemos obtener de los animales anteriores por lo que tenemos que saltar de rama en rama por el árbol de la evolución hasta llegar a los mamíferos. A día de hoy, disponemos de:

  • Roedores: Hámster, cobaya, chinchilla, rata y ratón… Casi todos los roedores han pasado en algún experimento por el laboratorio. Una fisiología similar a la nuestra, que son fáciles de criar en cautividad y una progenie normalmente numerosa son los puntos fuertes para experimentar con estos animales.
  • Perros: Sobretodo para estudios avanzados. Cuando un fármaco es susceptible de producir efectos secundarios pero queremos medir como y cuanto afectan a un cuerpo no podemos basarnos en roedores que pueden pesar 30 o 50 gramos. Aunque algunas razas están lejos de los 70 kilos que se asume para una persona estándar, la relación dosis – peso es más similar a la que nosotros podemos experimentar. Por el momento se ensayan perros en muchas enfermedades: hormonales, cardiovasculares y mentales entre otras.
  • Primates: La señora de los simios, Jane Goodall, los catapultó al escenario mediático. Los primates centran el foco de las investigaciones sociales en multitud de proyectos. Su papel en experimentos de farmacia es poco relevante y se reserva solo a un grupo reducido de simios, como bonobos u orangutanes. En chimpancés está totalmente prohibido hacer pruebas.
Jane Goodall con tres de sus chimpancés.

Jane Goodall con tres de sus chimpancés.

Pero… ¿qué pasa con el cerdo, pollo, pulpo y calamares? En esta entrada hemos hablado de los animales más comunes en experimentación pero para nada son los únicos. La elección del sujeto de estudio viene siempre dada por el objetivo que se persigue. Esperamos que hayan quedado ilustrados los motivos por los que se utilizan unas especies u otras y su contribución al conocimiento científico.

Genes y cáncer: El papel de BRCA1 – BRCA2

Comúnmente se asocia el nombre de ciertos genes y al de cáncer u otras disfunciones. Este es un ejemplo de la falsa relación de conceptos científicos que distorsiona la realidad. Antes de entrar en materia vamos a aclarar este punto.

Todos los individuos de una especie comparten los mismos genes (esta regla se cumple al menos en mamíferos). Especificamos: los genes que compartimos para funciones esenciales de supervivencia son idénticos. Asumimos diferencias raciales en el genoma humano pero solo hacen referencia a rasgos físicos y no dependen de los genes. A modo de ilustración, el gen de la insulina – proteína implicada en el metabolismo de los azúcares – es idéntico entre todos los humanos porque la función que debe desempeñar es igualmente la misma. Sin embargo, individuos que poseen un gen de la insulina diferente producirán una versión de la proteína que no es la original y por la tanto no realizará su función correctamente – o no la hará – y lo llamamos mutación.

Ya establecido este concepto vamos a hablar del papel que desarrollan los genes BRCA1 y BRCA2. Esta familia de BRCA codifica por las proteínas de igual nombre y que se encargan de reparar el ADN. La dotación celular de nuestro organismo no es estática. Nacemos con un número de células que deberá ampliarse durante las etapas de crecimiento y a la postre mantenerse a lo largo de la vida. Cada vez que la célula se divide da lugar a otras dos genéticamente idénticas a la madre y entre ellas, por lo que es tarea imprescindible duplicar el ADN. La replicación del ADN es un método mediante el cual una célula multiplica por dos sus genes para originar una descendencia de dos células homólogas.

División celular con progenie idéntica.

División celular con progenie idéntica.

Como toda máquina, la célula no es perfecta y comete errores. Estos fallos si no comprometen la viabilidad celular se mantienen mientras que si tienden a ser fatales o críticos la célula morirá – y no podrá transmitir estos errores a la descendencia -. Volviendo a los primeros, éstos pueden acumularse e ir a peor generación tras generación. Así pues, nuestras células tienen proteínas para reparar estos pequeños defectos en los genes que se han producido cuando la célula madre los replicó y evita acumular errores tras sucesivas divisiones.

Bien, resulta que BRCA1 y BRCA2 son dos proteínas de este tipo. Ciertos individuos tienen alguno o ambos genes mutados y como consecuencia no pueden reparar todos los errores que son fruto de la replicación del ADN. Estos fallos que pasan el filtro natural de BRCA1 y BRCA2 – que en personas no mutadas se perderían – acaban fijándose en la célula hija. Cuando ésta se divida acumulará el error que heredó de su progenitora pero además generará nuevos defectos causa de un funcionamiento anómalo de BRCA.

Algunos errores afectarán a algunos componentes imprescindibles para que la célula pueda sobrevivir pero otros serán más desfavorables aún. El ritmo metabólico de la célula oscila según su ciclo. Este circuito está controlado al máximo con multitud de interruptores y filtros que deciden si la célula se halla en condiciones óptimas para superar cada fase.

Estos interruptores de los que hablamos son enzimas o proteínas codificadas por genes que pueden dañarse en la consecución del ciclo y por ello deben repararse por proteínas como las BRCA. En personas con estas proteínas mutadas, tras sucesivas replicaciones han acumulado errores en las enzimas controladoras del ciclo. Este mal funcionamiento lleva a que la célula pierda el sentido del ciclo y empiece a proliferar descontroladamente, sobre incremento que llamamos cáncer.

Proliferación celular cancerosa. Fuente: ADAM

Proliferación celular cancerosa. Fuente: ADAM

Las proteínas BRCA se expresan en muchos tejidos del cuerpo pero su rol preponderante se encuentra en las células de mama. Por este mismo motivo, mutaciones en BRCA1 o BRCA2 son las responsables de múltiples tipos de cáncer como lo son el de mama, ovario, trompas de Falopio o próstata.

Aunque por ahora solo se conoce la causa de estas enfermedades, la secuenciación del genoma ayuda a conocer las mutaciones así como la predisposición a padecer estos tipos de cáncer. A pesar de que esto siga sin ser un remedio cien por cien efectivo para combatir la enfermedad, monitorizarla desde estadios tempranos – cuando son más fáciles de atacar con quimio y radioterapia – ha supuesto un gran paso en la lucha contra el cáncer.

Kit de diagnóstico de mutaciones en los genes BRCA.

Kit de diagnóstico de mutaciones en los genes BRCA.

Viagra: Un descubrimiento accidental

Estamos acostumbrados a relatos como el que cuenta que el doctor Fleming  descubrió el hongo de la penicilina. Son hechos llamativos que a menudo utilizamos para reivindicar la casualidad y el papel trascendental que juega en la Historia.

Otro caso no tan conocido es el del citrato de sildenafilo o más conocido por sus nombres comerciales Viagra/Revatio. Este fármaco famosísimo en el tratamiento de la disfunción eréctil tenía otro destino en los estantes de las farmacias hasta que Pfizer, compañía que lo desarrolló, encontró un efecto secundario más provechoso.

Viagra es distribuida en forma de pastillas.

Viagra es distribuida en forma de pastillas.

Tenemos que remontarnos a principios de los años ochenta del siglo pasado, cuando esta empresa farmacéutica investigaba como tratar la angina de pecho. La enfermedad en cuestión está causada por un aporte insuficiente de sangre – y por lo tanto oxígeno – al corazón, produciendo un característico dolor opresivo en la zona del esternón.  La angina de pecho tiene una clave patológica en común con la hipertensión arterial, producida por el aumento de la presión en las arterias para contrarrestar la falta de aporte sanguíneo.

Anatomía del sistema cardiovascular.

Anatomía del sistema cardiovascular.

Así que Pfizer buscaba encarecidamente un fármaco que actuará en un nivel que permitiera combatir ambas complicaciones cardiovasculares. La diana para matar estos dos pájaros de un tiro es la enzima fosfodiesterasa 5 (PDE5). Esta proteína hace uso de un átomo de Zinc y otro de Magnesio o Manganeso para modificar una molécula en la cascada de señalización de la contracción muscular del corazón y la aorta. Inhibiéndola supuestamente con Viagra, el exceso de contracciones se vería notablemente reducido devolviendo al paciente a una situación fisiológica (de normalidad).

El medicamento, una vez producido y habiendo superado todos los controles de seguridad, fue ensayado en el Hospital de Swansea (Gales). El entonces denominado compuesto UK-92480 no reportó los datos de mejora en pacientes que esperaban que arrojara tras el ensayo. Pero no todo fue malo, los voluntarios que se trataron con él avisaron de un curioso efecto secundario: multitud de erecciones. Otras lenguas dicen que los pacientes se negaban a abandonar el ensayo incluso tras demostrarse que no habían experimentado mejoría alguna, pero como todos los rumores no hay fuente documentada que aclare lo que pasó.

La cosa no era tan sencilla como descubrir una panacea sexual para lanzarla al mercado como un fármaco mesiánico que prometía horas y horas de placer. Si bien es cierto que la posibilidad de reinventarse como un tratamiento para la disfunción estaba sobre la mesa aún habría que descubrir su modus operandi.

El científico Chris Waymann se esforzó en diseñar un sistema eréctil motor en laboratorio. Tomó una muestra de tejido de pene que donó un paciente con disfunción y la conectó a un sensor que se encendería si recibía un estímulo eléctrico. El tejido a su vez se hallaba irrigado por una solución líquida cuyo contenido era conocido y se podía manipular con facilidad. Ya podemos ver que en realidad se está mimetizando el comportamiento del órgano in vivo: un miembro viril del que una vez excitado se puede medir el impulso nervioso – aquí representado por el señal eléctrico-. (Podéis ver en este vídeo como Wayman explica su modelo).

Capturas del modelo eréctil de Wayman.

Capturas del modelo eréctil de Wayman.

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Sensor que detectaría la excitación.

El hecho de que una solución inunde el tejido es útil para simular la irrigación sanguínea. En esta infusión añadieron el fármaco y efectivamente comprobaron que el efecto secundario no era un bulo. Se detectó señal por lo tanto el tejido patológico había conseguido recibir impulso nervioso. Hay que destacar que los voluntarios del Hospital de Swansea que recibieron Viagra por primera vez no padecían de disfunción sexual. Así pues era importante que se comprobara su acción en pacientes puesto que de lo contrario no hubiera surtido el efecto que cosecha.

En 2013 Viagra cumplió 15 años y aunque su patente haya expirado no se puede decir que no haya cubierto en oro a sus descubridores. Después de batirse en duelo contra otras pastillas en más de 120 ensayos con 13.000 voluntarios, Viagra ha sido recetado a más de 230 millones de personas – esto es, la mitad de población de la Unión Europea aproximadamente -.

Como comentaba al principio, esta historia no es tan conocida como otras – véase la dificultad para dirigirse a las fuentes – pero no deja de asombrar lo curiosa que es la investigación y la industria farmacéutica. No podían ser menos y había que reservar unas líneas para los detractores que tratan de restar mérito a estos descubrimientos. Ciertamente el objetivo de la Viagra nunca fue el que al final consiguió pero un poco de casualidad no debe empañar el trabajo, esfuerzo y dedicación que este laboratorio había depositado. Para ellos – los detractores-  les regalo la última frase de esta entrada: la suerte también hay que buscarla.

Vuelve a andar un paciente con lesión medular

Esta semana nos hemos levantado con un titular estrella para la medicina de las células madre: “Vuelve a andar un paciente con parálisis inferior debido a una lesión medular”.

El paciente en cuestión, un búlgaro de 38 años, habría recibido en 2010 un navajazo tal que le seccionó hasta 8 milímetros de medula espinal. Ésta lesión se produce en la zona lumbar del órgano que afecta al movimiento de la cadera y las piernas así como al sistema urinario y músculos asociados a órganos sexuales.

El enfermo fue sometido a un proceso de rehabilitación locomotora durante 2 años sin experimentar mejora alguna, por lo que pasó a un ensayo piloto de terapia autóloga con células madre en el Hospital Universitario de Wroclaw y coordinado por la University College of London (UCL).

¿En qué consiste un trasplante de este tipo? Se trata de una terapia en la que el donador y receptor de células o tejidos es la misma persona. Estos tratamientos quirúrgicos son útiles para reponer grasa en una zona determinada del cuerpo desde una localización donde no es imprescindible o también para trasplantar piel y pelo en cirugía plástica.

La filigrana celular reside en que han sido trasplantadas células madre adultas del mismo paciente y de distinto tipo a otra localización y con éxito probado. Aunque todavía debemos ser prudentes – y de eso han sido muy conscientes en UCL – de momento la terapia apunta a ser todo un éxito. ¿Estamos ante el primer éxito a gran escala del tratamiento con células madre?

¿Explotará la burbuja de la investigación en terapia celular? Esperemos que este anuncio sea la rampa de salida que promete hacer despegar el cohete de la medicina regenerativa. El sueño sería desde luego, que noticias como la que analizamos a continuación sean una constante en los próximos años.

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El milagro de las flores de Bach: Desmontando el mito.

Dicen que el Dr. Bach era un gran investigador, además de médico y homeópata. Como estos dos últimos términos se anulan entre sí vamos a dejarlo en que fue un gran investigador. Resulta que las investigaciones de este “profesional” se basaron en identificar las propiedades curativas de 38 flores, que mediante remedios naturales sirven para curar “problemas emocionales”.

Y pongo entre comillas lo de los problemas emocionales porque si conocéis a alguien que trabaje con flores de Bach o bien que las haya probado, os habréis dado cuenta que se usa para dolencias de lo más diverso.

 Edward Bach sostenía su hipótesis de que cualquier enfermedad se debía a un problema emocional. Esta hipótesis es completamente falsa.

Hoy en día tenemos grandes evidencias de familias de enfermedades que son causadas por motivos no emocionales. Aquí un croquis hecho grosso modo:

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